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SLC6A3

Aus ADHSpedia

Beim SLC6A3 (auch bekannt als DAT1, DAT, Dopamintransporter-Gen) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 5. Im Genlocus 5p15.33 kodiert es für den humanen Dopamintransporter. Neben dem DRD4 zählt es zu den Genen, deren Bezug zu ADHS am intensivsten erforscht wurde. Die über drei Jahrzehnte erhobenen Befunde sprechen für einen allenfalls kleinen und uneinheitlichen Zusammenhang zwischen den untersuchten Varianten und ADHS.

Gen und Genprodukt

1992 lokalisierte eine Arbeitsgruppe um Vandenbergh das Gen mittels In-situ-Hybridisierung auf dem kurzen Arm von Chromosom 5. Dieselbe Arbeit beschrieb bereits eine repetitive DNA-Sequenz von 40 Basenpaaren Länge im 3'-untranslatierten Abschnitt (3'-UTR), die in drei bis elf Kopien vorkommt.[1]

Vollständig charakterisiert wurde das Gen 1997. Es umfasst mehr als 64 Kilobasen und besteht aus 15 Exons, die durch 14 Introns getrennt sind. Die Exon-Intron-Struktur ähnelt derjenigen des Noradrenalintransporter-Gens (SLC6A2) am stärksten. Der Promotor ist GC-reich und weist weder eine TATA- noch eine CAT-Box auf.[2]

Das Genprodukt, der Dopamintransporter, entfernt freigesetztes Dopamin aus dem synaptischen Spalt und beendet so dessen Wirkung. Er ist der primäre Angriffspunkt von Methylphenidat und weiteren Psychostimulanzien.

Genetische Varianten

3'-UTR-VNTR

Der Großteil der Studien befasst sich mit dem bereits von Vandenbergh beschriebenen VNTR (von engl. variable number of tandem repeats, rs28363170) im 3'-UTR.[1] In den meisten Populationen ist das Allel mit zehn Wiederholungen (10R, entsprechend einem 480-bp-Fragment) das häufigste, gefolgt vom Neun-Repeat-Allel (9R).

Dass die Allelfrequenzen weltweit erheblich variieren, zeigte eine Untersuchung an 1528 Personen aus 30 Populationen. In einer Population des Nahen Ostens war das 9R-Allel am häufigsten, und schon zwischen europäischen Populationen schwankten die Häufigkeiten von 9R und 10R deutlich. Die Autoren gaben zu bedenken, dass Fall-Kontroll-Studien dadurch verzerrt werden können, wenn Patienten- und Kontrollgruppe nicht sorgfältig aufeinander abgestimmt sind.[3]

Intron-8-VNTR und Haplotypen

Im achten Intron liegt ein weiterer VNTR mit einer Wiederholungseinheit von 30 Basenpaaren. Seit Mitte der 2000er Jahre werden beide VNTR häufig gemeinsam als Haplotyp ausgewertet. Brookes et al. fanden in einer englischen und einer taiwanischen Stichprobe übereinstimmend einen Risikohaplotyp aus beiden Markern.[4] Im Kindesalter gilt der Haplotyp 10-6 als Risikokonstellation, bei persistierender ADHS im Erwachsenenalter der Haplotyp 9-6.[5]

Einzelnukleotid-Polymorphismen

Neben den beiden VNTR wurden zahlreiche Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) untersucht. Ausgangspunkt war ein Genomscan an 102 deutschen Familien mit betroffenen Geschwisterpaaren, der auf Chromosom 5p einen Kopplungsbefund mit einem HLOD von 4,75 erbrachte. Der DAT1-VNTR selbst war in dieser Stichprobe nicht mit ADHS assoziiert.[6]

Zur Aufklärung dieses Befunds genotypisierten Friedel und Mitarbeiter 30 SNP im Gen und seiner 5'-Region an 329 Familien mit 523 betroffenen Nachkommen. Der SNP rs463379 war nach Korrektur für multiples Testen signifikant mit ADHS assoziiert (p = 0,0046). Ein Haplotyp aus drei Markern zeigte für heterozygote Träger ein relatives Risiko von 1,95 und für homozygote von 2,43. Nach den Analysen der Autoren erklärt genetische Variation am DAT1-Locus den zuvor gefundenen Kopplungsbefund; von den SNP des Haplotyps trug allein rs463379 zum Kopplungssignal bei.[7] In einer weiteren Untersuchung derselben Arbeitsgruppe ergaben sich für den SNP rs6350 tendenzielle Zusammenhänge mit Leistungen im Attention Network Test; eine Korrektur für multiples Testen überstanden sie nicht.[8]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen

Die ersten molekulargenetischen Studien zu einer möglichen Assoziation des DAT1-Gens mit ADHS entstanden in den 1990er Jahren und waren hypothesengeleitet. Ein Zusammenhang galt als wahrscheinlich, weil die bis dahin vorliegenden neurobiologischen Befunde und die Wirksamkeit von Methylphenidat auf eine Beteiligung des dopaminergen Systems schließen ließen.[9]

Den ersten positiven Befund berichteten Cook und Mitarbeiter 1995. In 57 Trios (beide Eltern und ein betroffenes Kind) wurde das 480-bp-Allel signifikant häufiger an die betroffenen Nachkommen weitergegeben als erwartet (p = 0,006). Die Autoren betonten selbst, dass der Befund repliziert werden müsse.[10]

Metaanalysen

Nachfolgende Studien replizierten den Befund nur zum Teil. Da die Fallzahlen meist gering sind, fehlt den Einzeluntersuchungen häufig die nötige statistische Power; belastbarere Aussagen erlauben erst Metaanalysen.

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Li et al. 2006[11] 480-bp-Allel (10R) kein belastbarer Zusammenhang, OR 1,04 (95 % KI 0,98–1,11) bei p = 0,20, während sich für DRD4 und DRD5 signifikante Effekte fanden
Yang et al. 2007[12] 10R kleiner, aber signifikanter Effekt in familienbasierten TDT-Studien mit OR 1,17 (1,05–1,30), keine Assoziation in HHRR- und Fall-Kontroll-Studien
Gizer et al. 2009[13] DAT1 (neben weiteren Kandidatengenen) signifikante Assoziation; die Einzelstudien waren signifikant heterogen
Franke et al. 2010[5] 3'-UTR-VNTR und Haplotyp bei persistierender ADHS (1440 Patienten, 1769 Kontrollen) 9/9-Genotyp und 9-6-Haplotyp assoziiert, also gegenläufig zum Kindesalter
Bonvicini et al. 2016[14] 40-bp- und 30-bp-VNTR (Erwachsene) nach Bonferroni-Korrektur kein signifikanter Effekt, lediglich ein Trend für 9R-Träger und für den 6/6-Genotyp
Grünblatt et al. 2019[15] 10R vs. 9R sowie lange vs. kurze Allele bei Kindern und Jugendlichen OR 1,11 (10R-Ansatz) bzw. OR 1,16 (Langallel-Ansatz), in europäischen Stichproben etwas deutlicher; die für Erwachsene berichtete Assoziation ließ sich nicht bestätigen

Die Odds Ratios der Metaanalysen liegen durchgängig um 1,1 bis 1,2. Ein Polymorphismus im SLC6A3 bedeutet bei Effekten dieser Größe keine ADHS, und umgekehrt lässt sich aus einer ADHS-Diagnose nicht auf einen bestimmten Genotyp schließen.

Unterschiede zwischen Kindes- und Erwachsenenalter

Eine mögliche Erklärung für die widersprüchliche Studienlage ist eine altersabhängige Beteiligung des Gens. Im Rahmen des IMpACT-Konsortiums waren bei Erwachsenen mit persistierender ADHS statt des im Kindesalter als Risiko geltenden 10/10-Genotyps der 9/9-Genotyp und der 9-6-Haplotyp assoziiert. Franke und Kollegen schlossen daraus, dass DAT1 eher eine modulierende als eine verursachende Rolle bei ADHS spielen könnte.[5] Eine Folgeuntersuchung an vier europäischen Stichproben ergab Hinweise auf additive, nicht aber epistatische Effekte von DRD4- und SLC6A3-Varianten.[16]

Befunde aus der Bildgebung

Parallel zur Assoziationsforschung wurde untersucht, ob die Verfügbarkeit des Dopamintransporters im Gehirn bei ADHS verändert ist und ob sie vom Genotyp abhängt. Frühe Untersuchungen an kleinen Stichproben berichteten deutlich erhöhte Transporterdichten bei Erwachsenen mit ADHS. Bei sechs Patienten fanden Dougherty et al. eine um 70 % erhöhte altersadjustierte Dichte.[17] Auch die Gruppe um Krause maß bei zehn unbehandelten Erwachsenen erhöhte Bindungswerte, die unter vierwöchiger Behandlung mit Methylphenidat bei allen Patienten abnahmen.[18]

Spätere Arbeiten relativierten das Bild erheblich. In einer Metaanalyse von neun SPECT- und PET-Studien war die striatale Transporterdichte bei ADHS im Mittel um 14 % höher, allerdings bei großer und signifikanter Heterogenität. In der Meta-Regression erwies sich die Medikationsvorgeschichte als entscheidender Faktor. Bei zuvor behandelten Patienten war die Dichte erhöht, bei medikationsnaiven erniedrigt.[19] Bestätigt wurde dies durch eine prospektive PET-Untersuchung an 18 zuvor unbehandelten Erwachsenen. Vor Behandlungsbeginn unterschieden sich Patienten und Kontrollen nicht; nach zwölf Monaten Behandlung mit Methylphenidat war die Transporterverfügbarkeit im Striatum um 24 % gestiegen, während sie bei unbehandelten Kontrollpersonen unverändert blieb.[20]

In einer Studie der Arbeitsgruppe um Volkow hatten 53 unmedizierte Erwachsene mit ADHS im Vergleich zu 44 Kontrollpersonen niedrigere Bindungswerte sowohl für den Dopamintransporter als auch für D2/D3-Rezeptoren im Belohnungssystem. Die Bindungswerte hingen mit dem Ausmaß der Unaufmerksamkeit zusammen.[21] Auch eine japanische SPECT-Untersuchung an 20 medikationsnaiven Erwachsenen mit ADHS ergab eine verminderte Transporterverfügbarkeit, und zwar im Nucleus accumbens. Im Nucleus caudatus war die Verfügbarkeit umso geringer, je ausgeprägter die Unaufmerksamkeit war.[22]

Nicht eindeutig ist auch der Zusammenhang zwischen Genotyp und Transporterverfügbarkeit. Zwölf PET- und SPECT-Studien mit 511 Personen wurden in einer Metaanalyse zusammengefasst; in den PET-Studien zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen dem 9R-Allel und erhöhter Transporteraktivität, während die SPECT-Studien stark heterogen ausfielen.[23] Nach einer auf SPECT-Studien beschränkten Metaanalyse unterschieden sich 9R-Träger und 10R-Homozygote nicht signifikant.[24]

In einer fMRT-Untersuchung zeigten Erwachsene mit ADHS und 10/10-Genotyp eine verminderte Aktivierung im linken dorsalen anterioren Cingulum.[25] Auf die kognitiven Leistungen Gesunder hat der VNTR nach einer Metaanalyse von 28 Untersuchungen keinen nachweisbaren Einfluss; das gilt für Arbeitsgedächtnis, Inhibition, exekutive Funktionen und Aufmerksamkeit ebenso wie für das deklarative Langzeitgedächtnis.[26]

Mögliche Rolle bei ADHS

Swanson und Kollegen vermuteten, dass das 10-Repeat-Allel im DAT1 einen übereffizienten Dopamintransporter hervorbringt. Der Hypothese nach würde das dazu beitragen, dass im mesokortikolimbischen und nigrostriatalen System weniger Dopamin verfügbar ist.[9] Diese Annahme aus dem Jahr 2000 prägte über Jahre die Darstellung der ADHS-Genetik. Durch neuere Befunde hat sie an Gewicht verloren. Der postulierte Zusammenhang zwischen Genotyp und Transporterverfügbarkeit ließ sich nicht einheitlich bestätigen, und eine von der Medikationsvorgeschichte unabhängige Erhöhung der Transporterdichte bei ADHS ist nicht nachgewiesen. Denkbar ist umgekehrt, dass ein Teil der berichteten Dichteerhöhungen eine Anpassung an eine langjährige Stimulanzienbehandlung darstellt.

Unstrittig ist dagegen die pharmakologische Bedeutung des Transporters. Wie PET-Untersuchungen zeigen, wird er durch orales Methylphenidat dosisabhängig blockiert; in den therapeutisch üblichen Dosierungen von 0,3 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht ist mehr als die Hälfte der Transporter besetzt. Der maximale Hirnspiegel wird etwa 60 Minuten nach Einnahme erreicht, was dem berichteten Zeitverlauf der Wirkung entspricht.[27]

Siehe auch: Striatofrontale Dysfunktion, Indirektes Sympathomimetikum

Gen-Umwelt-Interaktionen

Zur uneinheitlichen Befundlage könnte auch beitragen, dass Varianten im SLC6A3 den Einfluss von Umweltfaktoren moderieren, statt unabhängig von ihnen zu wirken. Geprüft wurde das für psychosoziale Belastung, pränatale Tabak- und Alkoholexposition sowie frühe Deprivation.

In der Mannheimer Risikokinderstudie wiesen 15-Jährige mit 10/10-Genotyp, die unter hoher familiärer Belastung aufgewachsen waren, deutlich mehr Symptome von Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität-Impulsivität auf als Jugendliche mit anderem Genotyp oder geringerer Belastung. Ein Effekt des Gens zeigte sich ausschließlich bei belasteten Jugendlichen.[28] In derselben Stichprobe hingen weder der Genotyp noch die pränatale Tabakexposition für sich genommen mit der Symptomatik zusammen, wohl aber ihr Zusammenspiel. Männliche Jugendliche mit 10/10-Genotyp und pränataler Exposition zeigten die stärkste hyperaktiv-impulsive Symptomatik; bei weiblichen Jugendlichen ergaben sich keine entsprechenden Effekte.[29] Eine Zwillingsuntersuchung berichtete für den kombinierten Subtyp bei Vorliegen des Risikoallels und pränataler Exposition eine annähernd verdreifachte Wahrscheinlichkeit einer Diagnose.[30]

Für den von Brookes beschriebenen Risikohaplotyp ergab sich eine signifikante Interaktion mit mütterlichem Alkoholkonsum während der Schwangerschaft.[4] Eine prospektive Längsschnittstudie untersuchte Kinder, die bis zu 42 Monate in rumänischen Waisenhäusern verbracht hatten. Bei ihnen moderierten DAT1-Haplotypen, nicht aber DRD4-Varianten, den Zusammenhang zwischen schwerer früher Deprivation und ADHS-Symptomatik. Der Effekt trat erstmals in der frühen Adoleszenz auf und blieb bis zum Alter von 15 Jahren bestehen.[31]

Methylphenidat-Responderrate

Da Methylphenidat unmittelbar am Dopamintransporter angreift, lag die Vermutung nahe, dass Varianten im SLC6A3 das Ansprechen auf die Substanz vorhersagen könnten. Frühe Untersuchungen fanden eine geringere Responderrate bei homozygotem Vorliegen des 10-Repeat-Allels. Eine begleitende Metaanalyse vergleichbarer Studien an insgesamt 475 Personen ergab für den 10/10-Genotyp eine Odds Ratio von 0,46 (95 % KI 0,28–0,76).[32]

In umfangreicheren Folgeauswertungen hielt dieser Befund nicht durchgängig stand. Eine Metaanalyse von 16 Studien mit 1572 Teilnehmern fand keinen signifikanten Gesamteffekt des VNTR auf das Behandlungsergebnis und auch keinen Effekt auf die Symptomdimensionen Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität-Impulsivität; nur in der Teilauswertung naturalistischer Studien zeigten 10R-Homozygote eine geringere Besserung (d = −0,36).[33] Nach einer anderen Metaanalyse von 16 Studien widersprechen sich klinische Studien und naturalistische Untersuchungen in der Effektrichtung; die Qualität der Evidenz stuften die Autoren nach dem GRADE-System für sämtliche Endpunkte als sehr gering ein.[34]

In die bislang umfangreichste pharmakogenetische Metaanalyse gingen 36 Studien mit 3647 Kindern ein. Sie ergab für das 10-Repeat-Allel eine Odds Ratio von 0,74 (95 % KI 0,60–0,90), aber auch eine Asymmetrie im Funnel-Plot, die die Autoren überwiegend auf Effekte kleiner Studien zurückführten. Signifikante Zusammenhänge fanden sich auch für Varianten in ADRA2A, COMT und SLC6A2.[35]

Für das Erwachsenenalter ist die Datenlage besonders dünn. In einer systematischen Übersicht fanden sich nur fünf pharmakogenetische Studien, von denen eine einzige einen positiven Befund für DAT1 berichtete. Pharmakogenetische Tests sind nach Einschätzung der Autoren weit vom klinischen Alltag entfernt.[36] Bei 171 brasilianischen Erwachsenen war keiner der drei geprüften Polymorphismen und auch kein Haplotyp mit dem Behandlungsergebnis assoziiert.[37]

In einer doppelblinden Überkreuzstudie, in der 199 Kinder und Jugendliche nacheinander mit Methylphenidat und Atomoxetin behandelt wurden, beeinflusste der VNTR-Genotyp tendenziell die Dosis-Wirkungs-Beziehung von Atomoxetin. Da beide Medikamente nach der Dosisanpassung bei den meisten Teilnehmenden gut wirkten, schätzten die Autoren den Nutzen einer Genotypisierung für die Therapieentscheidung als begrenzt ein.[38]

Anhand des Genotyps lässt sich das Ansprechen auf Methylphenidat gegenwärtig nicht vorhersagen; die Dosis wird weiterhin nach dem klinischen Verlauf durch Titration bestimmt.

Seltene Varianten mit großem Effekt

Anders als die häufigen Polymorphismen beeinträchtigen einige seltene Mutationen im SLC6A3 die Funktion des Transporters massiv.

Dopamintransporter-Mangel-Syndrom

2009 wurden in zwei nicht verwandten konsanguinen Familien homozygote Missense-Mutationen im SLC6A3 identifiziert, die mit einem infantilen Parkinsonismus-Dystonie-Syndrom einhergingen. Funktionelle Untersuchungen zeigten einen schweren Funktionsverlust des Transporters.[39]

Eine anschließende Kohortenuntersuchung an elf Kindern beschrieb das Krankheitsbild als Dopamintransporter-Mangel-Syndrom (dopamine transporter deficiency syndrome, DTDS). Die Erkrankung beginnt im Säuglingsalter (in der Kohorte im Median mit 2,5 Monaten) mit hyperkinetischen oder hypokinetischen Bewegungsstörungen und geht im Kindesalter in eine schwere Parkinsonismus-Dystonie über. Bei sieben der elf Kinder war zunächst fälschlich eine Zerebralparese diagnostiziert worden. Im Liquor findet sich ein charakteristisch erhöhtes Verhältnis von Homovanillinsäure zu 5-Hydroxyindolessigsäure.[40]

An Zell- und Mausmodellen wurde ein gentherapeutischer Ansatz erprobt, bei dem eine funktionsfähige Kopie des Gens mittels viraler Vektoren eingebracht wird. In den Tiermodellen verbesserte er Beweglichkeit und Überleben.[41]

Bei einem Erwachsenen mit früh beginnendem Parkinsonismus und ADHS wurden zwei Missense-Varianten nachgewiesen, die die Dopaminaufnahme stark reduzieren, ohne den Einbau des Transporters in die Zellmembran zu stören.[42]

Die Variante Ala559Val

In einer Familie mit zwei Söhnen mit ADHS-Diagnose wurde die seltene Variante Ala559Val beschrieben. Der veränderte Transporter wird normal exprimiert und nimmt Dopamin regulär auf, gibt aber Dopamin unkontrolliert aus der Zelle ab (anomalous dopamine efflux). Amphetamin und Methylphenidat unterbinden diesen Ausstrom, während sie am unveränderten Transporter gegenteilig wirken.[43] Der Ausstrom wird über D2-Autorezeptoren und eine CaMKII-abhängige Phosphorylierung vermittelt.[44]

Dieselbe Variante wurde später auch bei Personen mit bipolarer Störung und bei zwei Probanden mit Autismus-Spektrum-Störung gefunden. Die Arbeit zu den beiden Autismus-Probanden beschrieb zusätzlich eine gestörte Verlagerung des Transporters in der Zellmembran.[45] In einem Mausmodell mit dieser Variante fanden sich erhöhte extrazelluläre Dopaminspiegel sowie Veränderungen des Bewegungsverhaltens und der Reaktion auf Psychostimulanzien.[46]

Potentielle Komorbidität

Neben ADHS wurden Varianten im SLC6A3 auch mit anderen Störungsbildern in Verbindung gebracht. Für Träger mindestens eines 9R-Allels ergab eine Metaanalyse von 17 Untersuchungen mit 5929 Teilnehmern eine leicht erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Alkoholabhängigkeit (OR 1,12). Wesentlich stärker war der Zusammenhang in der Untergruppe mit Entzugskrampfanfällen oder Delirium tremens (OR 1,55).[47] Eine frühere Metaanalyse hatte den Zusammenhang nur in dieser Untergruppe gefunden.[48]

Bei 103 Patienten mit Tourette-Syndrom wichen die Allelfrequenzen nicht von denen der Kontrollgruppe ab. Innerhalb der Patientengruppe hatten Träger mindestens eines 9R-Allels eine deutlich stärkere maximale Tic-Ausprägung als 10/10-Homozygote.[49]

Auf eine Komorbidität im klinischen Sinn lassen solche Assoziationen nicht schließen; sie können nur auf gemeinsame genetische Einflussfaktoren hindeuten.

Einordnung

Die Erforschung des SLC6A3 verlief ähnlich wie die Kandidatengenforschung zur ADHS im Allgemeinen. Auf einen vielversprechenden Erstbefund folgten zahlreiche Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen, und in den Metaanalysen blieben nur kleine Effekte übrig.[13][15]

Seit den 2010er Jahren wird die ADHS-Genetik überwiegend hypothesenfrei mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) untersucht. Die Metaanalyse von 2023 umfasste Daten von 38.691 Personen mit ADHS-Diagnose und 186.843 Kontrollpersonen und identifizierte 27 genomweit signifikante Risikoloci sowie 76 mögliche Risikogene, die bevorzugt in der frühen Hirnentwicklung exprimiert werden. Das genetische Risiko war unter anderem mit dopaminergen Neuronen des Mittelhirns assoziiert, und 84 bis 98 % der ADHS-relevanten Varianten spielten nach der Analyse auch bei anderen psychischen Störungen eine Rolle.[50] Das stützt die Annahme, dass das dopaminerge System an ADHS beteiligt ist; am SLC6A3 selbst lag aber keiner der Loci.[50] Auch die erste GWAS mit genomweit signifikanten Treffern von 2019 (zwölf Loci) und die Metaanalyse von 2025 (39 Loci) ergaben dort keinen Risikolocus.[51][52]

Siehe auch: Genetik der ADHS (Abschnitt Kandidatengenstudien)

Siehe auch

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 Vandenbergh DJ, Persico AM, Hawkins AL et al. Human dopamine transporter gene (DAT1) maps to chromosome 5p15.3 and displays a VNTR. Genomics. 1992;14(4):1104–1106. doi:10.1016/s0888-7543(05)80138-7
  2. ↑ Kawarai T, Kawakami H, Yamamura Y, Nakamura S. Structure and organization of the gene encoding human dopamine transporter. Gene. 1997;195(1):11–18. doi:10.1016/s0378-1119(97)00131-5
  3. ↑ Kang AM, Palmatier MA, Kidd KK. Global variation of a 40-bp VNTR in the 3'-untranslated region of the dopamine transporter gene (SLC6A3). Biol Psychiatry. 1999;46(2):151–160. doi:10.1016/s0006-3223(99)00101-8
  4. ↑ 4,0 4,1 Brookes KJ, Mill J, Guindalini C et al. A common haplotype of the dopamine transporter gene associated with attention-deficit/hyperactivity disorder and interacting with maternal use of alcohol during pregnancy. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(1):74–81. doi:10.1001/archpsyc.63.1.74
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 Franke B, Vasquez AA, Johansson S et al. Multicenter analysis of the SLC6A3/DAT1 VNTR haplotype in persistent ADHD suggests differential involvement of the gene in childhood and persistent ADHD. Neuropsychopharmacology. 2010;35(3):656–664. doi:10.1038/npp.2009.170
  6. ↑ Hebebrand J, Dempfle A, Saar K et al. A genome-wide scan for attention-deficit/hyperactivity disorder in 155 German sib-pairs. Mol Psychiatry. 2006;11(2):196–205. doi:10.1038/sj.mp.4001761
  7. ↑ Friedel S, Saar K, Sauer S et al. Association and linkage of allelic variants of the dopamine transporter gene in ADHD. Mol Psychiatry. 2007;12(10):923–933. doi:10.1038/sj.mp.4001986
  8. ↑ Konrad K, Dempfle A, Friedel S et al. Familiality and molecular genetics of attention networks in ADHD. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153B(1):148–158. doi:10.1002/ajmg.b.30967
  9. ↑ 9,0 9,1 Swanson JM, Flodman P, Kennedy J et al. Dopamine genes and ADHD. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(1):21–25. doi:10.1016/s0149-7634(99)00062-7
  10. ↑ Cook EH, Stein MA, Krasowski MD et al. Association of attention-deficit disorder and the dopamine transporter gene. Am J Hum Genet. 1995;56(4):993–998. PMID 7717410.
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  12. ↑ Yang B, Chan RCK, Jing J et al. A meta-analysis of association studies between the 10-repeat allele of a VNTR polymorphism in the 3'-UTR of dopamine transporter gene and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B(4):541–550. doi:10.1002/ajmg.b.30453
  13. ↑ 13,0 13,1 Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126(1):51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
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  15. ↑ 15,0 15,1 Grünblatt E, Werling AM, Roth A et al. Association study and a systematic meta-analysis of the VNTR polymorphism in the 3'-UTR of dopamine transporter gene and attention-deficit hyperactivity disorder. J Neural Transm (Vienna). 2019;126(4):517–529. doi:10.1007/s00702-019-01998-x
  16. ↑ Sánchez-Mora C, Ribasés M, Casas M et al. Exploring DRD4 and its interaction with SLC6A3 as possible risk factors for adult ADHD: a meta-analysis in four European populations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2011;156B(5):600–612. doi:10.1002/ajmg.b.31202
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  21. ↑ Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH et al. Evaluating dopamine reward pathway in ADHD: clinical implications. JAMA. 2009;302(10):1084–1091. doi:10.1001/jama.2009.1308
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  27. ↑ Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Dopamine transporter occupancies in the human brain induced by therapeutic doses of oral methylphenidate. Am J Psychiatry. 1998;155(10):1325–1331. doi:10.1176/ajp.155.10.1325
  28. ↑ Laucht M, Skowronek MH, Becker K et al. Interacting effects of the dopamine transporter gene and psychosocial adversity on attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms among 15-year-olds from a high-risk community sample. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(5):585–590. doi:10.1001/archpsyc.64.5.585
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